飛行機が太平洋上のある無人島に墜落した。灼熱の太陽、煙、絶え間なく続く悲鳴…
そんな中、搭乗者の一人である医者のジャックが意識を取り戻す。最後に覚えているのは、突如、飛行中の機体が真っ二つになり、多くの人々が空中に放り出されたこと。
ジャックの目の前には、無残に破壊された機体と多くの遺体、そして助けを求めて泣き叫ぶ人々の姿があった。辛くも生き延びた人々を助け出し治療するジャックは、今まで漠然としていた医者としての使命感が自分の中に湧き上がるのを感じていた。
生存者はわずか48名。パニックに陥りながらも救出への希望を胸に、生き残る為、崩壊した飛行機を探り始める。そして、それぞれが心の奥深くに潜在していた精神力・生命力、心の中に潜む弱さにさえも気付いていく…。
医療の心得はまったくないながらもジャックと共に多くの負傷者を助けるケイト、困難な状況下でも暖かな心とユーモアを忘れず、冷静な判断力を失わないハーレー、ドラッグに手を染め落ちぶれたロックスターのチャーリー、出産を間近に控えたクレア、中東出身という理由で一部の生存者から差別を受けるセイド、元妻が急死し、9歳になる息子を引き取ったばかりのマイケルと母の死がもたらした新しい環境に馴染めない息子のウォルト、価値観・言葉の違いにギャップを感じている韓国人カップル、激しい人間不信から攻撃的になり孤立するソーヤーなど、人種も育った環境も職業も様々な生存者たちは、相対しながらも生き残る為にはお互いに協力するしか道はないことを感じ始めていた。
だが、機体の残骸から手錠や銃が発見され、生存者たちの不安は否応なく掻き立てられる。お互いに広がる疑心と不信、そして過酷な環境…。
しかも、この無人島には多くの秘密が隠されていた。
ジャングルから聞こえる謎の生物のうめき声は？ 何故、飛行機は墜落したのか？パイロットは何故殺されたのか？何者によって？彼らは生き延びることができるのか？ そして生存者たちの秘められたる過去が、今明かされようとしていた…。